John Murdoch (Rufus Sewell) se despierta desconcertado en la habitación de un hotel, sin poder recordar absolutamente nada de su pasado y con la noticia de que es buscado por las autoridades debido a una serie de brutales y extraños asesinatos, de los que no conserva ni un solo recuerdo.

Emma Murdoch (Jennifer Connelly), es una desesperada mujer que se une a las autoridades en la búsqueda de John, pues esta asegura ser la esposa del desaparecido. A esta investigación se une también el misterioso Dr. Daniel P. Schreber (Kiefer Sutherland).

 

Ahora John intentará armar el rompecabezas en el que se ha convertido su vida, intentando descifrar cada pista que logre aclararle un poco más acerca de su pasado y de quién es en este mundo.

Los problemas llegarán cuando en sus averiguaciones se tropiece con "Los extraños", una forma extraordinaria -y muy poderosa- de vida que, al parecer, tiene el poder de manipular a la ciudad y a sus habitantes, haciéndolos olvidar su pasado y modificar su personalidad a su antojo.