Forjado en las llamas del infierno, Hellboy (Ron Perlman) es enviado a la tierra por su creador, Grigori Rasputin (Karel Roden), para sembrar el terror en el planeta e informarle a la raza humana que su tiempo en este mundo está llegando a su final.

Al mismo tiempo, el profesor Trevor "Broom" Buttenholm (John Hurt), experto en ciencias ocultas, está tras la pista del temible místico y en su lugar encuentra a un joven demonio rojo con la fuerza de diez hombres adultos. Conmovido por la inocencia del pequeño, el profesor Broom decide adoptarlo y adoctrinarlo en la lucha contra el mal.

Broom dirige una organización secreta creada por el presidente Roosevelt para combatir las sociedades ocultas surgidas durante la II Guerra Mundial: el Instituto para la Investigación Paranormal y de Defensa (I.I.P.D). Es allí donde crece Hellboy y es ahí donde conoce a dos de las personas más importantes para él: su incondicional compañero y consejero, el psíquico Abe Sapien (Doug Jones) y el amor de su vida, la hermosa piroquinética Liz Sherman (Selma Blair).

Juntos combatirán las fuerzas del mal a la vez que, de manera clandestina protegen a la humanidad.