Dos años han pasado desde la última vez que vimos a Peter Parker (Tobey Maguire) renunciar al amor de su vida Mary Jane Watson (Kirsten Dunst) para asumir de lleno la gran responsabilidad de ser un superhéroe.

En este film, Peter deberá enfrentarse a un sin número de desafíos personales mientras además se enfrenta al villano del día, el brillante científico Doctor Otto Octavius (Alfred Molina) quien más adelante se convertirá en su más ferviente y temible enemigo hasta ahora, el Doctor Octopus (aka Doc Ock).