La Señora (Geena Davis) y el Señor Little (Hugh Laurie) tienen en mente adoptar un hermanito para su pequeño hijo George (Jonathan Lipnicki) y apenas conocen a Stuart (voz de Michael J. Fox) quedan encantados con este ratoncito que es capaz de hablar, vestirse y hasta caminar erguido.

La familia en pleno queda maravillada con el ratoncito y su personalidad; el único problema es Snowbell (voz de Nathan Lane), el gato de la familia que de inmediato ingenia un plan para hacer desaparecer para siempre del mapa a Stuart.