Andy Stitzer (Steve Carell) es un muy particular sujeto de 40 años, es un tipo bondadoso, respetuoso y sumamente tímido. Es fanático de los muñequitos de colección, disfruta del buen cine y de una buena conversa. El problema es que su autoestima no está en el mejor momento y hasta el sol de hoy no ha logrado cautivar a ninguna chica, no como para pasar la noche con alguna. En términos generales, Andy, es virgen y tiene 40 años sin experimentar las bondades del sexo.

Jay (Romany Malco) y Cal (Seth Rogen), sus amigos y compañeros de trabajo se han tomado la misión de terminar con esta sequía por la que Andy ha vivido toda su vida. Ahora, el objetivo es encontrarle pareja -así sea por una sola noche- al inseguro Andy. Las opciones son sólo tres: Beth (Elizabeth Banks), la muy autoritaria jefa del trío que parece tener un interés peculiar en Andy; Nicky (Leslie Mann), la sexy y alocada -y borracha- chica que está dispuesta a cualquier cosa con tal de divertirse; y Trish (Catherine Keener), la amable y cariñosa mujer que trabaja justo al cruzar la calle.

Los problemas surgen cuando Andy se da cuenta de que no sólo está buscando una noche -su primera noche- de pasión. Andy desea más que nada encontrar la felicidad en el verdadero amor.